Adv Sci︱吴再生团队开发出一种内置适体储备池具有核酸酶抗性可用于癌症精准治疗的3D级联组装DNA纳米团簇

Original 吴再生等岚翰生命科学 2023-03-10

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撰文︱吴再生，王伟军，陈雅鑫

责编︱方以一，王思珍

编辑︱杨彬薇

化疗药物作为主要抗癌药物已被广泛应用于各种癌症的治疗[1]。然而，临床上传统的化疗药物缺乏肿瘤靶向能力，会导致对健康组织的严重损害[2]。为了缓解全身毒性，传统的抗癌药物需要将药物剂量减少到低于给正常细胞带来副作用的水平，直接导致对肿瘤区域的药剂量不足，从而影响其固有的治疗效果[3]。因此，迫切需要开发一种用于肿瘤化疗的特异性抗肿瘤药物靶向传递系统。DNA作为一种天然的生物大分子，具有高水溶性、良好的生物相容性、可修饰性和药物装载等特性，功能核酸（核酸适体）还具有细胞靶向性能力，能与抗体相媲美。为了获得较长的体内循环时间，核酸适体通常需要化学修饰以抵抗核酸酶的降解。然而化学修饰会带来安全隐患，治疗效果依然不尽人意。安全隐患和化疗效果不足成为DNA纳米结构药物载体在临床试验阶段失败的两个主要限制。而刚性和致密的DNA纳米结构对核酸酶降解的抵抗力增强，可以延长血液循环时间，有足够的时间搜寻并聚集在癌变部位。因此，开发一种具有高生物相容性、高药物负载量、抗降解能力好、能防止意外药物泄漏而增强体内肿瘤积累的多功能候选药物传递载体迫在眉睫[4]。

2022年10月，福州大学吴再生教授课题组在Advanced Science（IF = 17.521）在线发表了题为“Outward Movement of Targeting Ligands from a Built-In Reserve Pool in Nuclease-Resistant 3D Hierarchical DNA Nanocluster for in Vivo High-Precision Cancer Therapy”的研究论文。该研究主要构建了一个适体嵌入的3D DNA纳米团簇结构（Apt-eNC）来作为癌症靶向药物传递的智能载体。具体来说，Apt-eNC被设计为在其内部腔中有一个内置的适体储备池，当表面适体被降解时，储备池中的适体可以向外移动以提供补偿，从而在体内保持优异的肿瘤靶向性能。与传统的药物载体相比，Apt-eNC显示出115倍的细胞靶向增强和至少60倍的肿瘤积累能力。此外，一个Apt-eNC分子可容纳5670个化疗药物分子，具有超高的药物装载量。因此，当系统用于荷瘤小鼠模型治疗时，装载药物的Apt-eNC智能载体显示出了显著的抑制肿瘤生长而无全身毒性的效果，为癌症的精准靶向治疗提供了一种备选策略。

在该研究中，作者首先构建了一个 sgc8 核酸适体嵌入的DNA纳米团簇（sgc8-eNC），该材料由三维交联的DNA四面体组装而成（图1a）。sgc8-eNC内腔和团簇表面有丰富的核酸适体，形成表面散布的适体和内置的适体储备池，从而在识别特定靶标方面具有独特的优势。当表面散布的适体在复杂生物环境中被降解时，内部储备池中的适体可以向外迁移，为降解导致适体的损失提供补偿，从而保持较高的肿瘤细胞靶向能力（图1b，左半部分）。相比之下，适体只散布在材料表面的传统DNA纳米团簇（sgc8-sNC），表面适体降解后不会发生适体补偿从而失去识别能力、无法特异性靶向目标细胞（图1b，右半部分）。一旦sgc8-eNC被注射到肿瘤小鼠模型中，它可以持续保持其目标识别能力和结构完整性，即使在血液中循环也不影响固有的肿瘤积累特性，因而大幅增加了克服各种生理障碍的机会，如酶降解、肾脏排泄快速消除和健康细胞脱靶摄取，最终达到预期的治疗部位（图1c）。与sgc8-sNC材料相比，sgc8-eNC的靶向识别能力在细胞水平显示出两个数量级的增强效果，肿瘤积累在活体层次达到了60倍的增强作用。

图1. 用于靶向药物传递的3D sgc8适体嵌入的三维DNA纳米团簇（sgc8-eNC）的分层自组装示意图